Mississippi anni '30.
Everett Ulysses McGill (George Clooney) è un mediocre criminale mal disposto a proseguire nei suoi lavori forzati. Per questo decide di scappare con altri due falliti: l'ingenuo Delmar (Tim Blake Nelson) e il disadattato Pete (John Turturro).

Ancora incatenati e senza niente da perdere i tre iniziano una fuga mozzafiato costellata di esperienze affascinanti e incontri con curiosi personaggi come Big Dan Teague, un venditore di bibbie con un occhio solo che li imbroglia senza scrupoli; BabyFace Nelson, un famigerato gangster; Penny Wharvey, una donna che ha svolto un ruolo importante nel recente passato di Everett e il governatore Pappy O'Daniel, impegnato in una campagna per la rielezione, il tutto mentre vengono inseguiti da Cooley, scaltro e misterioso rappresentante della legge.
Uniti dalla promessa di dividersi un tesoro sepolto del quale sono venuti a conoscenza, i tre raggiungono Ithaca con la speranza di vedere i loro sforzi ricompensati e per Everett di ricongiungersi con qualcosa di più del semplice oro.

I bravissimi registi Joel ed Ethan Coen ("Il grande Lebowski", "Fargo") ci regalano un emozionante film di avventura, umorismo e sentimenti sinceri, descrivendo sotto una veste contemporanea le vicende raccontate da Omero nell'Odissea (e il nome Ulisse di uno dei protagonisti non è certo un caso!).

Questa rilettura mette in scena una vicenda tipicamente americana, come peraltro succede sempre nei film dei Coen, strettamente legata ad un luogo preciso e ad un epoca ben definita come testimoniato dall'eccellente colonna sonora costituita da musiche dell'epoca e pertinenti con la regione del Mississippi.
Una ricostruzione dell'Odissea davvero affascinante e densa di dettagli non solo dal punto di vista narrativo ma anche dal punto di vista visivo, dato che l'ambientazione della storia ha richiesto una cura quasi maniacale per ogni piccolo particolare.